乳腺癌(ai)是(shi)全球(qiu)第二大癌(ai)癥(zheng)，脊索瘤(liu)則是(shi)發病率不足(zu)1/100000的(de)(de)罕見(jian)惡性(xing)腫瘤(liu)，接(jie)近“無可救(jiu)藥”。但近期一項國內研究顯(xian)示，一款用于治(zhi)療(liao)乳腺癌(ai)的(de)(de)一線治(zhi)療(liao)藥物對(dui)脊索瘤(liu)顯(xian)示出臨床良好的(de)(de)響應，可能為“無藥可治(zhi)”的(de)(de)脊索瘤(liu)患者帶來生存獲(huo)益(yi)。

“碰巧”將乳腺癌(ai)和脊索(suo)瘤這兩種看起來(lai)“不可相(xiang)提(ti)并論”的(de)癌(ai)種連接起來(lai)的(de)，是牛鋼擔任主(zhu)任的(de)圖靈(ling)-達爾文實驗室(shi)計算醫學(xue)團(tuan)隊。

與通過(guo)大量循證(zheng)醫學研究結論拓展適(shi)應證(zheng)不同(tong)的是，這一研究是通過(guo)人工(gong)智能算(suan)法“算(suan)”出來的。

有(you)研究認為，新(xin)藥(yao)研發(fa)平均需要(yao)12.5年，耗費資金(jin)高達26億美元，但成(cheng)功率不足(zu)10％。在(zai)新(xin)藥(yao)臨床轉化率低背后，一(yi)(yi)個關(guan)鍵原因就在(zai)于(yu)“好藥(yao)不一(yi)(yi)定(ding)有(you)好結果”，也即(ji)一(yi)(yi)款藥(yao)物(wu)不一(yi)(yi)定(ding)適用(yong)于(yu)所有(you)患者。此(ci)外，出(chu)于(yu)成(cheng)本效益考慮，創新(xin)藥(yao)企往(wang)往(wang)沒(mei)有(you)為上市(shi)藥(yao)物(wu)拓展“新(xin)但小(xiao)”適應證的動力。

如(ru)何提(ti)高新藥(yao)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)轉化(hua)(hua)率(lv)，挖掘出(chu)更多“老藥(yao)”的(de)潛在適應證(zheng)？本(ben)用于治療(liao)(liao)乳(ru)腺癌的(de)CDK4/6抑制劑適應人群“畫像”精(jing)準化(hua)(hua)的(de)探索過程(cheng)，提(ti)供(gong)(gong)了一種跨病(bing)種研(yan)究的(de)可能(neng)性——通過為(wei)藥(yao)物(wu)(wu)建立AI模型（藥(yao)物(wu)(wu)的(de)數(shu)字化(hua)(hua)孿(luan)生），挖掘疾病(bing)發病(bing)機理的(de)共性，為(wei)患者精(jing)準用藥(yao)提(ti)供(gong)(gong)前瞻性判(pan)斷，甚至基(ji)于數(shu)字孿(luan)生體的(de)虛擬臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試驗，替代原本(ben)花(hua)費(fei)百(bai)億美(mei)元的(de)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試驗結果(guo)，根(gen)據(ju)小樣本(ben)個別適應證(zheng)的(de)療(liao)(liao)效數(shu)據(ju)，拓(tuo)展藥(yao)物(wu)(wu)適應證(zheng)。

利用“小數據”深入認知疾病

牛(niu)鋼(gang)對(dui)第一財(cai)經記者介紹說，他(ta)們團(tuan)隊利用人工智(zhi)能(neng)改(gai)變藥(yao)物研(yan)(yan)發(fa)(fa)范式(shi)的(de)(de)思路并不是基于時下“最火”的(de)(de)AIGC（生成式(shi)人工智(zhi)能(neng)），也(ye)不是已轉為(wei)藥(yao)物研(yan)(yan)發(fa)(fa)階段常規性輔助工具的(de)(de)AIDD （人工智(zhi)能(neng)輔助藥(yao)物設計），而是“計算醫學”技術體系(xi)。

根(gen)據(ju)牛鋼的解釋，生成(cheng)式AI模型本身依賴于(yu)數(shu)據(ju)的統(tong)計(ji)分布和(he)變(bian)量之間的條件概(gai)率，因(yin)(yin)此需要(yao)進(jin)行(xing)巨量數(shu)據(ju)訓練。然而，人類(lei)疾(ji)病(bing)數(shu)據(ju)天生就是(shi)“小數(shu)據(ju)”，尤其是(shi)罕見病(bing)。即(ji)便是(shi)癌癥與自(zi)身免疫性疾(ji)病(bing)，也存在因(yin)(yin)病(bing)理(li)復雜、疾(ji)病(bing)機制異質(zhi)性強而導致每個亞型的數(shu)據(ju)并不(bu)多。這就需要(yao)以(yi)認知疾(ji)病(bing)為目標的計(ji)算醫學(xue)，用AI解決疾(ji)病(bing)和(he)藥物機理(li)認知不(bu)清的系統(tong)性問題。

近(jin)年(nian)來，牛鋼團隊嘗(chang)試利用基于人類組(zu)學(xue)的(de)數(shu)字孿(luan)生技術，從機制(zhi)出發，研(yan)究疾(ji)病的(de)可解釋性，并探(tan)索潛在的(de)靶點。

牛鋼認為，人工智能可(ke)以通過理解人類個體(ti)的基因組DNA序列信(xin)息，提取個人的“指紋(wen)性(xing)”基因突變、建立(li)基于細胞信(xin)號(hao)轉(zhuan)導通路與(yu)功能的全局(ju)性(xing)“藍圖”，進而產生(sheng)對疾病狀(zhuang)態有指向意(yi)義(yi)的特(te)征性(xing)數(shu)據，并結合疾病特(te)異性(xing)模型（如生(sheng)理學、藥代動(dong)力(li)學模型）等(deng)。

通俗來說，人工(gong)智能一(yi)方面(mian)可(ke)以(yi)通過(guo)建立代(dai)表(biao)患(huan)者(zhe)個體的(de)生理與病(bing)(bing)理特(te)征(zheng)的(de)數字(zi)孿生，用(yong)以(yi)模擬患(huan)者(zhe)的(de)疾病(bing)(bing)進展、藥(yao)物(wu)響應(ying)、生存預后等臨床重要指標。另一(yi)方面(mian)，可(ke)以(yi)通過(guo)利用(yong)醫學影像、病(bing)(bing)理信息、多組學數據(ju)等，構(gou)建出腫瘤(liu)等疾病(bing)(bing)的(de)復雜病(bing)(bing)灶(zao)的(de)數據(ju)孿生，用(yong)以(yi)模擬病(bing)(bing)灶(zao)中不同細(xi)胞行為和互動(dong)過(guo)程等。

患者(zhe)和疾病的(de)數字孿生(sheng)是(shi)開發“電子(zi)藥物”的(de)前提，“電子(zi)藥物”就(jiu)是(shi)藥物的(de)數字孿生(sheng)。

數(shu)字孿(luan)生和“電子藥物(wu)”，讓廣東省人民醫院乳腺(xian)科副(fu)主(zhu)任醫師楊梅看到了突破乳腺(xian)癌治療瓶頸的可能。

乳腺癌中60-70%以(yi)上(shang)是HR+（激素受(shou)體(ti)陽性），晚(wan)期患(huan)者(zhe)中位生存期只(zhi)有2~3年。對于此(ci)類(lei)患(huan)者(zhe)，靶(ba)向的CDK4/6抑制劑可(ke)以(yi)有效改善患(huan)者(zhe)生存，但(dan)約20%的HR+、Her2-（人表皮生長因子受(shou)體(ti)2陰性）晚(wan)期乳腺癌對CDK4/6抑制劑存在原發耐藥。

“這非(fei)常棘手，因為一線(xian)耐藥可能會讓患者(zhe)延(yan)誤二線(xian)治療(liao)的(de)時機，甚至失去治療(liao)的(de)信(xin)心。”楊梅(mei)表示。

在(zai)計算醫學團隊的幫助下，楊梅建立了腫瘤的數字孿(luan)生，并開(kai)啟“電子(zi)藥(yao)物(wu)”探索(suo)。

牛鋼表示，為(wei)了建(jian)立(li)CDK4/6抑制劑類藥(yao)物的(de)數(shu)字孿生，首先需要為(wei)乳(ru)腺癌中不同病理型人群(qun)(qun)建(jian)立(li)模型，然(ran)后(hou)才能建(jian)立(li)藥(yao)物模型，之后(hou)才能開展虛擬臨床試驗，在更大規(gui)模的(de)泛癌種人群(qun)(qun)中繼續探索藥(yao)物的(de)適用(yong)人群(qun)(qun)特征、全新適應癥、潛在耐藥(yao)原(yuan)因(yin)，以及聯合用(yong)藥(yao)新方案。

“我們將腫瘤的數字(zi)孿(luan)生(sheng)嵌(qian)入藥(yao)物模型后(hou)，對不同(tong)分(fen)子分(fen)型的腫瘤患者(zhe)（按(an)藥(yao)物預測療效）由高到低評(ping)分(fen)。”楊(yang)梅進一(yi)步介紹說。

乳腺癌(ai)有(you)5個(ge)分(fen)子(zi)(zi)分(fen)型，其中，激素受體(ti)陽性和三陰性為(wei)兩個(ge)極限(xian)的分(fen)子(zi)(zi)分(fen)型。目前(qian)，臨(lin)床(chuang)已(yi)知CDK4/6抑制劑(ji)只(zhi)對(dui)HR+患(huan)者有(you)效(xiao)。研究(jiu)團隊(dui)首先在對(dui)前(qian)述兩類分(fen)子(zi)(zi)分(fen)型的患(huan)者數字(zi)孿生進行(xing)用藥“打分(fen)”，顯(xian)(xian)示出(chu)明(ming)顯(xian)(xian)的高低差異，這驗(yan)證(zheng)了(le)虛擬臨(lin)床(chuang)試驗(yan)的有(you)效(xiao)性。

緊接著，在進一步區分(fen)HR+分(fen)子亞型(xing)時發(fa)現，三(san)個不同HR+分(fen)子亞型(xing)藥物預(yu)測(ce)療效(xiao)也(ye)顯(xian)示出高低差異。